Forderungen

10-point-agenda for higher standards in vaccine licensing

vaccination

DAGIA (Doctors Active for Global Immunization Awareness) In our view the current regulatory practice does not meet the criteria for evidence-based use of vaccines. Nevertheless, there is no real discussion in professional circles about minimum requirements. As an independent institution, DAGIA hat set itself the goal of stimulating a corresponding specialist discussion. If you are a doctor and consider these 10 requirements (see below) to be useful, you can document this by entering your name in a list of supporters. Our goal is to give these demands a health policy weight by having as many supporters as possible. See the current list of supporters. For more information please get in touch: at info [@] dagia.org.

Definition of expectations

An individual guarantee of effectiveness and safety is neither given by the manufacturers nor by the responsible health authorities. However, a statistical health benefit of a defined group of vaccinated persons against the unvaccinated is promised. Before the evaluation of a vaccine, the definition of the expectations directed at it stands. Of course, these expectations have to be defined from the point of view of the one who is to benefit from the vaccine and carries the risk of any adverse effects, i.e. the vaccinee or his / her parents / guardians.

Need

The need arises on the one hand from the realistic risk of contagion and disease, which is to be lowered by the vaccine and on the other hand from the lack of alternatives to treatment and prevention.

Significant health benefits

Vaccinated people must be able to show significant health benefits compared to the unvaccinated. Therefore, both the symptoms to be vaccinated against and any other health parameters that may indicate any side effects must be evaluated.

Measurability of impact risk

In order to enable a risk-benefit assessment, the statistical probability of adverse effects, in addition to the disease risk and the clinical efficacy of the vaccine, must be known.

Our concrete requirements for an admission study are:

1. Randomized placebo-controlled multi-blinded comparative studies

Of course, if you want to evaluate the health benefits that people who are vaccinated have against unvaccinated people, you have to compare vaccinated people with people who are not vaccinated in an open-ended study, excluding as many factors as possible which could distort the outcome. Randomised placebo-controlled double-blind studies are considered the standard of evidence-based medicine.

In the future, however, this should be the triple blinding in order to additionally prevent bias in the study evaluation.

2. Mandatory entry in a public study register

Last but not least, the scandal surrounding the study data on the flu medication TAMIFLU withheld by the manufacturer shows that a study may only become part of the admission procedure if it has been entered in a public study register in good time before its commencement. By falsifying important studies and study results, the presentation of the facts can be strongly influenced.

2. Mandatory Entry into a Public Clinical Study Register

The scandal surrounding the influenza drug TAMIFLU where the manufacturer withheld study data clearly shows that a study is only fit to be included in the licensing process if entered into a public study register well ahead of time before launching it. Non-disclosure of crucial clinical trials and study data can lead to a significant bias in presenting the facts.

3. Using a real placebo

A placebo is a dummy medication that has no effects or adverse effects, such as a physiological saline solution. Mock placebos containing components of the vaccine do not fulfil this criterion; the study results obtained in this way are, at most, academic. The comparison with other vaccines instead of a real placebo is just as meaningless. That this requirement is not self-evident. For example, the European approval of the HPV vaccines GARDASIL and CERVARIX or the rotavirus vaccines ROTARIX and ROTATEQ (all approved since 2006).

4. Sufficient study size and duration

The goal of a significant statement about a health benefit of the vaccinated group requires minimum sizes in the subject groups (test subjects) and a minimum duration of the study necessary. Only in this way can more rare, more serious side effects be recorded, which is important in order to calculate the risks of a vaccine and weigh it against the risks of a disease. The less frequently a ‘vaccine-preventable’ disease occurs in the population, the larger the study must be in order to record comparable disease rates. The duration must be at least one year but, better still, three years, given recent findings on the long-term effects of aluminium adjuvants.

5. Transparency in study design and data

The design of a study decisively determines its validity. Design and (anonymised) data must be publicly available. Changes to the design during the ongoing study must be documented in detail.  This includes, for example, the methodology used in the grouping of study groups, the retention of dropouts and subjects excluded from the study, especially in the case of deaths.

6. Unrestricted coverage of clinical endpoints

Throughout the life of the study, all relevant health events should be recorded, not just selected symptoms or pure measures such as the antibody titer.

7. Proven independent steward

Experience has shown that doctors tend to ignore possible adverse effects on the test person. Therefore, the person must be provided with a demonstrably independent steward whom he can turn to at any time.

8. Manufacturer independence

Manufacturer-funded studies are demonstrably biased. There is a very simple explanation for this: if the study is unfavourable for the vaccine, the likelihood of follow-up orders for the commissioned institutes and their employees will decrease. It must, therefore, be ensured that the planning and execution of the admission studies are in the hands of financially independent institutions.

9. Realistic illustration of epidemiology in the population

The pivotal studies on the rotavirus vaccines have shown that the diseases covered by a study do not necessarily reflect the actual epidemiology of the population, given the diagnostic methodology chosen. For this reason, a third experimental group does not need to receive either drug or placebo for cross-checking. The capture strategy should include both retrospective and prospective elements.

10. Long-term observation of the subjects

Even after the approval of a vaccine, the long-term effects on the health of the subjects must be recorded in a long-term study.

Zehn Forderungen an die Durchführung von Zulassungsstudien

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(DAGIA) Aus unserer Sicht erfüllt die derzeitige Zulassungspraxis nicht die Kriterien für einen evidenzbasierten Einsatz von Impfstoffen. Dennoch gibt es in Fachkreisen bisher keine echte Diskussion über Mindestanforderungen. DAGIA hat sich als unabhängige Institution deshalb zum Ziel gesetzt, eine entsprechende Fachdiskussion anzuregen. Wenn Sie Arzt sind und diese 10 Forderungen (siehe unten) für sinnvoll halten, können Sie dies durch die Eintragung in eine Unterstützerliste dokumentieren. Unser Ziel ist, diesen Forderungen durch eine möglichst große Anzahl von Unterstützern ein gesundheitspolitisches Gewicht zu verleihen. Siehe dazu die aktuelle Liste der Unterstützer. Weitere Infos unter info[@]dagia.org

Definition der Erwartungen
Eine individuelle Garantie für Wirksamkeit und Sicherheit wird weder von den Herstellern noch von den zuständigen Gesundheitsbehörden gegeben. Versprochen wird jedoch ein statistischer gesundheitlicher Vorteil einer definierten Gruppe von Geimpften gegenüber Ungeimpften,
Vor der Beurteilung eines Impfstoffs steht die Definition der an ihn gerichteten Erwartungen. Diese Erwartungen müssen natürlich aus der Sicht desjenigen definiert werden, der einen Vorteil aus der Impfung ziehen soll und das Risiko etwaiger Nebenwirkung trägt, also des Impflings bzw. seiner Eltern/Sorgeberechtigten.

Notwendigkeit
Die Notwendigkeit ergibt sich zum einen aus dem realistischen Ansteckungs- und Erkrankungsrisiko, das durch die Impfung gesenkt werden soll, zum anderen aus fehlenden Alternativen der Behandlung und Vorsorge.

Signifikanter gesundheitlicher Vorteil
Geimpfte müssen gegenüber Ungeimpften unter dem Strich einen signifikanten gesundheitlichen Vorteil vorweisen können. Deshalb sind sowohl die Symptome, gegen die geimpft wird, zu berücksichtigen, als auch alle anderen gesundheitlichen Parameter, die auf etwaige Nebenwirkungen hindeuten.

Kalkulierbarkeit des Impfrisikos
Um eine Risiko-Nutzen-Abwägung zu ermöglichen, muss neben dem Erkrankungsrisiko und dem klinischen Wirkungsgrad des Impfstoffs auch die statistische Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen bekannt sein.
Unsere konkreten Forderungen an eine Zulassungsstudie sind:

1. Randomisierte placebokontrollierte und mehrfach verblindete Vergleichsstudien
Will man den gesundheitlichen Vorteil bewerten, den Geimpfte gegenüber Ungeimpften haben, muss man natürlich Geimpfte mit Ungeimpften in einer ergebnisoffen Studie miteinander vergleichen und dabei möglichst alle Faktoren, die das Ergebnis verzerren könnten, ausschließen. Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudien gelten als Standard der evidenzbasierten Medizin. Künftig dürfte dies jedoch die Dreifach-Verblindung sein, um zusätzlich auch Ergebnisverzerrung im Rahmen der Studienauswertung zu verhindern.

2. Zwingender Eintrag in ein öffentliches Studienregister
Nicht zuletzt der Skandal um die vom Hersteller zurückgehaltenen Studiendaten zum Grippemedikament TAMIFLU zeigt, dass eine Studie nur dann Bestandteil des Zulassungsverfahrens werden darf, wenn sie rechtzeitig vor ihrem Beginn in ein öffentliches Studienregister eingetragen wurde. Durch die Unterschlagung wichtiger Studien und Studienergebnisse kann die Darstellung der Faktenlage stark beeinflusst werden.

3. Verwendung eines echten Placebos
Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das weder Wirkungen noch Nebenwirkungen entfaltet, z. B. eine physiologische Kochsalzlösung. Scheinplacebos, die Bestandteile des Impfstoffs enthalten, erfüllen dieses Kriterium nicht, die auf diese Weise gewonnenen Studienergebnisse sind allenfalls akademischer Natur. Der Vergleich mit anderen Impfstoffen statt mit einem echten Placebo ist genauso wenig aussagefähig. Dass diese Forderung nicht selbstverständlich ist, zeigt z. B. die europäische Zulassung der HPV-Impfstoffe GARDASIL und CERVARIX oder die Rotavirus-Impfstoffe ROTARIX und ROTATEQ (alle seit 2006 zugelassen).

4. Ausreichende Studiengröße und -laufzeit
Das Ziel einer signifikanten Aussage über einen gesundheitlichen Vorteil der geimpften Gruppe macht Mindestgrößen bei den Probandengruppen (Proband = Testperson) und eine Mindestlaufzeit der Studie notwendig. Nur so können auch seltenere schwerwiegendere Nebenwirkungen erfasst werden, was wichtig ist, um die Risiken eines Impfstoffs kalkulieren und gegen die Risiken einer Erkrankung abwägen zu können. Je seltener eine impfpräventable (durch Impfung vermeidbare) Krankheit in der Bevölkerung auftritt, desto größer muss die Studie sein, um vergleichbare Erkrankungsraten erfassen zu können. Die Laufzeit muss angesichts neuerer Erkenntnisse bezüglich den Langzeitwirkungen von Aluminium-Adjuvantien mindestens ein Jahr betragen, besser jedoch drei Jahre.

5. Transparenz bei Studiendesign und Daten
Das Design einer Studie entscheidet maßgeblich über ihre Aussagekraft. Design und (anonymisierte) Daten müssen öffentlich zugänglich sein. Änderungen des Designs während der laufenden Studie sind genauestens zu dokumentieren. Das Gleiche gilt z. B. für die Methodik bei der Zusammenstellung der Probandengruppen, für den Verbleib von Studien­abbrechern und aus der Studie ausgeschlossene Probanden, insbesondere wenn es sich um Todesfälle handelt.

6. Uneingeschränkte Erfassung von klinischen Endpunkten
Während der gesamten Laufzeit der Studie sind sämtliche gesundheitlich relevanten Ereignisse zu erfassen, nicht nur ausgewählte Symptome oder reine Messwerte wie z. B. der Antikörpertiter.

7. Nachweislich unabhängiger Vertrauensmann
Erfahrungsgemäß neigen Studienärzte dazu, mögliche Nebenwirkungen gegenüber dem Probanden abzuwiegeln. Deshalb muss dem Probanden ein nachweislich unabhängiger Vertrauensmann zur Seite gestellt werden, an den er sich jederzeit wenden kann.

8. Herstellerunabhängigkeit
Herstellerfinanzierte Studien sind nachweislich tendenziös. Dafür gibt es eine ganz einfache Erklärung: Fällt die Studie ungünstig für den Impfstoff aus, sinkt die Wahrscheinlichkeit von Folgeaufträgen für die beauftragten Institute und ihre Mitarbeiter. Es muss deshalb gewährleistet sein, dass Planung und Durchführung der Zulassungsstudien in der Hand finanziell unabhängiger Institutionen liegen.

9. Realistische Abbildung der Epidemiologie in der Bevölkerung
Spätestens die Zulassungsstudien der Rotavirus-Impfstoffe haben gezeigt, dass die im Rahmen einer Studie erfassten Erkrankungen aufgrund der gewählten Diagnosemethodik nicht unbedingt die tatsächliche Epidemiologie in der Bevölkerung wiedergeben. Darum muss zur Gegenkontrolle eine dritte Versuchsgruppe weder Wirkstoff noch Placebo erhalten. Die Erfassungsstrategie sollte sowohl retrospektive (rückschauende) als auch prospektive (vorausschauende) Elemente enthalten.

10. Langzeitbeobachtung der Probanden
Auch nach der Zulassung eines Impfstoffs müssen die langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit der Probanden im Rahmen einer Langzeitstudie erfasst werden.

 

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